奥美拉唑肠溶胶囊的一致性评价的难度众所周知，各企业项目到目前为止进展缓慢或停滞。南京双科医药用近两年时间，针对丸心、隔离层和肠衣层进行了大量的处方筛选工作；用数千条溶出曲线剖析体外行为；通过f2因子法和非模拟依赖多变量置信区间法对体外进行拟合。针对其极不稳定的特性，组织多课题组联合攻关，用多次的预BE来指导药学研究，终于攻克这一难关。日前完成的小样本餐后预BE获得满意结果。

双科董事长董泽贤表示：奥美拉唑肠溶胶囊一致性评价的难度除了常规的处方工艺溶出外，成功的难点在于中国健康受试者细胞色素P450 2C19（CYP2C19）基因多态性严重的影响奥美拉唑体内药代动力学。CYP2C19的表型多态性有明显的种族差异，白种人慢代谢者发生率仅为3％，东亚人慢代谢发生率13–23%。CYP2C19*2和CYP2C19*3两个突变位点是相关慢代谢遗传缺陷，一项283例研究表明中国人这两个突变位点杂合子占43.4%，纯合子点14.2%，其Cmax和AUC远远高于快代谢者，拉高的中国人奥美拉唑个体间变异使BE等效变得更困难，我们用最优秀的制剂获得与原研制剂完美的一致结果。

小贴士

CYP2C19至少存在14种突变基因和18种等位基因突变。编码正常酶活性的基因是CYP2C19*1，CYP2C19等位基因主要是*1，*2，*3……*17。而CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因占东方人弱代谢表型(PM)的99％以上。*2，*3等位基因编码的酶无活性，CYP2C19*2 等位基因变异的外显子5第681位处的碱基发生变异(G/A)形成了一个异常剪接点，使得转录时在外显子5的始端丢失了40个碱基对(643-682bp)，从而在翻译时丢失了215-227位氨基酸，使215位氨基酸开头的阅读框架发生移动，因此在215位氨基酸下游第20个氨基酸处提前产生1个终止密码，使蛋白合成过早被终止，结果使这一截短的含234个氨基酸的蛋白质丧失了催化活性。由此导致的慢代谢在中国人中的发生率约为30%。CYP2C19*3等位基因是在外显子4第636位发生G/A突变，产生了提前的终止密码，蛋白合成终止，使CYP2C19酶活性丧失。

（2018.11.20）